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第115届美国癌症研究协会(AACR)年会于2024年4月5-10日在美国圣地亚哥举行。作为大规模的癌症研究盛会之一,此次AACR年会吸引了来自世界各地的超过22000名专业人士出席,交流分享癌症和相关生物医学科学的新进展。
z6尊龙执行副总裁兼美国公司总裁林庆聪博士、首席商务官蔡金娜博士、药学研究事业部副总裁李文捷博士与z6尊龙团队出席了此次会议,在4021号展台对来访者的所提问题均给以了专业且详细的解答,并与多位参会嘉宾进行了愉悦的深度交流!
本次大会提交的摘要总数创下历届AACR年会之最,总计超过7200篇,全球新药研发速度不减,百花齐放。我们选取部分中国创新药临床前研究进展与大家分享。
中国药企几乎包揽本届大会ADC报告的半数以上,涉及大量新靶点ADC和双抗ADC。
来源:医药笔记
IBI3001是一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC,采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台。
IBI3001具备多重抗肿瘤机制:
◈ 增强的EGFR信号阻断;
◈ EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤;
◈ 强效的ADC旁观效应。
临床前研究进展:
◈ 在多个实体瘤的体内外模型中都显示强效的肿瘤杀伤效果,包括:NCI-H508(结肠癌)、JIMT-1(乳腺癌)、Bx PC-3(胰腺癌)和 NCI-H1975(肺癌)异种移植模型;
◈ 有高耐受性,治疗窗口高达40倍;
◈ 在BALB/c小鼠中具有良好的PK特征,半衰期为282小时;
◈ 在食蟹猴中耐受性良好,最高可达90mg/kg/周。
z6尊龙根据客户的需求提供各种有效的异种肿瘤移植模型,用来检测药物的有效性。现已建立186种异种肿瘤移植模型。(Data as of 2024.03)
YL205是宜联生物基于自主研发的ADC药物技术平台TMALIN®,研发的一款靶向NaPi2b的ADC。目前全球在研NaPi2b靶点ADC较少。CDE官网显示,今年3月宜联生物已递交了YL205的临床试验申请。
临床前研究进展:
◈ 食蟹猴毒理学研究表明,YL205耐受性良好,重复给药治疗指数(TI,HNSTD/MED)>80;
◈ 在所有剂量条件下,均未在肺、肝或肾脏中发现与药物相关的不良副作用。
PRO1286是普方生物基于专有技术平台开发的针对多种实体瘤的双抗ADC药物,由对EGFR和cMET具有微调亲和力的双特异性人源化IgG1(被称为 "Bsab")和基于拓扑异构酶1抑制剂的连接子-载荷Sesutecan组成。该链接子-载荷已经在以FRα为靶点的ADC药物Rina-S的临床研究中得到验证。其高度均一的抗体载荷比为8(DAR8)。
临床前研究进展:
◈ 在小鼠异种移植模型中,产生了显著的剂量依赖性抗肿瘤活性,这些模型涵盖了广泛的靶点表达水平、肿瘤类型(头颈部、肺、食管、胃、结直肠)和基因组图谱(EGFR/cMET中有或无AGA;以及其他多种共突变);
◈ 在多个异种移植模型中,经单剂量(2mg/kg)PRO1286治疗后可观察到持续的肿瘤生长抑制或完全缓解;
◈ 在小鼠研究中,PRO1286的疗效优于基准抗体;
◈ 在对猕猴进行的一项探索性毒性研究中,PRO1286的耐受性很好,剂量为30mg/kg,主要毒性由载荷引起,主要存在于骨髓中;
◈ 在大鼠体内表现出稳定的PK特性,与基准抗体相似;
◈ 在猴子体内也表现出良好的PK特性。
z6尊龙助力首款国产进入临床的靶向叶酸受体α(FRα)的ADC:百奥泰注射用BAT8006获批临床,用于治疗晚期实体瘤。z6尊龙为其定制了个性化的安全性评价方案,攻克了药物抗体比(DAR)、稳定性带来的复杂性和多样性等难题。
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HP-518是一款口服靶向AR PROTAC,用于治疗具有新作用机制的AR阳性三阴性乳腺癌。本次分享未公开HP518的结构。
临床前研究进展:
◈ 能在多个TNBC细胞系中强效降解AR,其半最大降解浓度(DC)小于1 nM;
◈ 能强烈抑制AR TNBC细胞的生长,而AR抑制剂恩杂鲁胺在雄激素存在或不存在的情况下对这些细胞均无明显的抗增殖作用;
◈ 与体外实验结果一致,HP518能显著抑制MDA-MB-453细胞系衍生的肿瘤异种移植(CDX)和患者衍生的异种移植(PDX)小鼠模型中的肿瘤生长,且具有剂量依赖性;
◈ PI3KCA激活突变经常在AR TNBC中表达,HP518与PI3Kα 抑制剂阿培利司(Alpelisib)联用可显示出协同抗肿瘤活性。
CBP-8008是同宜医药基于Bi-XDC技术平台开发的靶向降解泛Bet家族蛋白的全球首创新药,用于治疗三阴乳腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌。其开创性地为PROTAC搭载了FRα/PSMA双配体,有效改善PROTAC的细胞靶向性和肿瘤穿透能力,提高其成药性。
临床前研究进展:
CBP-8008的作用机制、安全性和有效性均已得到验证。CBP-8008通过FRα/PSMA偶联PROTAC,能够利用UPS靶向降解泛Bet家族蛋白,并相应下调c-Myc的表达。
◈ 在FRα/PSMA受体表达阳性的CDX/PDX模型中,CBP-8008在肿瘤组织中具有更高的浓度,显著提高PROTAC的有效性;
◈ 尤其是在TNBC和mCRPC模型中,观察到CBP-8008良好的抗肿瘤活性和安全性;
◈ 该研究为CBP-8008治疗三阴乳腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌的临床开发提供了科学依据。
BPI-585359是贝达药业以KRAS为目标蛋白设计的PROTAC分子,在多个携带KRAS G12位点突变的细胞内均可以高效的降解KRAS蛋白,并且能够抑制肿瘤细胞的增殖,有望为携带KRAS 突变的患者带来新的治疗手段。
临床前研究进展:
◈ 在G12D突变的肿瘤模型中,每周一次静脉注射BPI-585359能够完全地抑制肿瘤的生长,并且在肿瘤内能够有效地降解KRAS,从而抑制KRAS下游通路的激活;
◈ 在动物模型上也表现出良好的ADME性质和安全性。
z6尊龙助力信诺维抗肿瘤1类新药:高选择性的小分子KRAS G12C蛋白共价结合抑制剂XNW14010获批临床,拟用于治疗伴有KRAS G12C突变的晚期实体瘤。z6尊龙为其提供了(包括药代和安全性评价在内)综合性临床前研究服务。
此外,z6尊龙已建立多个KRAS G12位点突变-CDX模型和PDX重要突变模型。
>>推荐阅读:z6尊龙PROTAC药物研发服务
ATG-102是一款靶向LILRB4的两个非重叠抗原表位用于治疗单核细胞AML的新型LILRB4×CD3 T细胞衔接器。结构包含两个LILBR4表位和一个插入至一个LILBR4重链的铰链区的抗CD3单链抗体(scFv)。LILRB4在M4/M5亚型急性髓细胞性白血病(AML)细胞上的表达使其成为了一个高潜力的治疗靶点。
临床前研究进展:
◈ 基于德琪医药自研T细胞衔接器(TCE)平台AnTenGagerTM开发的TCE由于可通过与LILRB4受体的两个特殊表位结合,诱导强效的T细胞以来的细胞毒性(TDCC),进而产生明细拿的体内和体外抗肿瘤活性;
◈ 结合表位及亲和力研究显示,ATG-102可与靶点TAA表位及CD3构象表位结合;
◈ T细胞结合及T细胞依赖性细胞毒性试验显示,ATG-102可实现较对照药物更低的非特异性T细胞结合或激活,同时可诱导针对LILRB4+细胞的强效TDCC和更强的体内抗AML活性。
2MW4691是一款ADCC增强型的靶向CCR8/CTLA-4的双特异抗体。靶向CTLA-4具有强大的抗肿瘤作用,但由于强烈的副作用限制了临床应用。2MW4691保留CCR8高亲和力以及弱化的CTLA-4结合和阻断活性,特异清除肿瘤浸润的Treg细胞。在外周,由于CTLA-4的表达丰度较低,2MW4691仅阻断外周CD8+ T细胞上CTLA-4信号介导的免疫抑制作用。
临床前研究进展:
◈ 在临床前CCR8单转基因动物模型、CTLA-4单转基因动物模型以及双转基因动物模型上均展示出强大的抗肿瘤活性;
◈ 在灵长类动物中,展示出较好的代谢活性和安全性;
◈ 在hCTLA4人源化小鼠中,显示出强大的抗肿瘤疗效;
◈ 此外,在hCCR8/hCTLA-4双敲入小鼠模型中,证实了2MW4691与其亲本抗体相比在肿瘤抑制方面的优势;
◈ 在NHP研究中,2MW4691表现出良好的药代动力学和安全性,对外周血T细胞的影响可以忽略不计。
GB218是一款GPRC5D-BCMA-CD3三特异性抗体,用于治疗多发性骨髓瘤。GBD218可有效结合hBCMA(KD=0.4nM)和hGPRC5D(细胞结合EC50 ~ 2nM)。为了减少与TCEs 相关的CRS和其他潜在的AEs,使用了低亲和力的抗CD3 Fab。
临床前研究进展:
◈ 在基于细胞的功能测试中,GBD218对BCMA和GPRC5D不同表达水平的单阳性和双阳性多发性骨髓瘤细胞株显示出高效的细胞毒性;
◈ 在多发性骨髓瘤癌细胞存在或不存在的情况下,GBD218诱导的T细胞活化和细胞因子释放能很好地平衡杀灭效果和CRS的低风险;
◈ 重要研究结果表明,与替卡单抗、他卡单抗、替卡单抗和他卡单抗的组合等基准药物相比,GBD218表现出更优越的体外杀伤活性,这表明GBD218通过靶向BCMA和GPRC5D产生了协同效应;
◈ 在异种移植模型中,GBD218显示出卓越的抗肿瘤活性,表明GBD218作v为一种治疗多发性骨髓瘤的药物具有巨大潜力。
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ABO210是一款基于艾博生物最新一代创新肿瘤疫苗骨架的mRNA治疗性肿瘤疫苗。该肿瘤疫苗骨架包含了抗原处理增强结构域,溶酶体运输结构域和抗原呈递细胞(APC)激活刺激剂等元素,能够增强I类和II类抗原呈递和APC成熟,从而加强了肿瘤特异性T细胞反应。
临床前研究进展:
◈ 在临床前早期和晚期肿瘤不同动物实验模型中,ABO2101在显示良好安全性的同时,均表现出比其他同类疫苗产品更强的特异性T细胞反应及更好的肿瘤抑制作用;
◈ 在肿瘤预防和辅助治疗模型中,ABO2101能够在极低的剂量下阻止肿瘤的产生,预示该产品在临床上巨大的癌症预防及治疗潜力。
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