PROTAC, 全称为Proteolysis-Targeting Chimeras（蛋白水解靶向嵌合体），是一种杂合双功能小分子化合物，由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和Linker三部分组成，两个配体之间通过 Linker 相连。
PROTAC赛道的企业简介
国外较早开发 PROTAC 技术的公司有 Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等。Arvinas 是 PROTAC 技术的先驱，也是蛋白质降解疗法的全球领导者。Arvinas 公司开发的蛋白降解技术主要用于肿瘤和神经系统类疾病的治疗。目前进展最快的 ARV-110 和 ARV-471 都处在II期临床试验，分别用于前列腺癌和乳腺癌的治疗。
来源：Arvinas官网
2021 年 7 月，辉瑞与 Arvinas 达成合作，开发 Arvinas 的候选口服 PROTAC 雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂 ARV-471。图片ARV-471 是一种通过 PROTAC 技术形成的靶向雌激素受体 (ER) 的有效降解剂，可降解 ER 阳性乳腺癌细胞系中的 ER。ARV-471 一端是泛素连接酶 E3 配体，另一端是与靶蛋白 ER结合配体，两个配体之间通过 linker 相连，从而使 ARV-471 特异性低降解 ER。目前处于 II 期开发阶段，用于治疗 ER+/HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌患者。
PROTAC结构组成和热门产品简介
靶蛋白（POI）配体
POI配体连接位点不同，则降解效果和选择性都会存在很大差异。POI配体优先选择已有报道的具有活性的抑制剂，一般先对抑制剂进行一些结构衍生优化，再作为POI配体。
靶向不同靶蛋白举例
| POI | 原研 | 产品简介 |
| AR | Arvinas | ARV-110 是全球首个进入临床试验的口服生物可利用的 PRAOTC 小分子药物，靶向 AR，2019 年 5 月获得 FDA 快速通道批准，在恩杂鲁胺抗性模型中，ARV-110 能明显抑制肿瘤生长 |
| ER | Arvinas | ARV-471 能够显著降低患者肿瘤组织中的 ER 表达水平，将ER水平降低62%，最多降低接近 90%。而且，ARV-471 对野生型 ER 和 ER 突变体均表现出降解效果 |
| EGFR | C4 Therapeutics | CFT8919 是 EGFRL858R 的有效和选择性 BiDAC 降解剂，EGFRL858R 是超过三分之一突变型 EGFR 肺癌肿瘤的驱动突变 |
| IKZF1/3 | C4 Therapeutics | CFT7455 是一种靶向 IKZF1/3 的 MonoDAC 降解剂，可用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等。2021 年 8 月，FDA 授予 CFT7455 治疗多发性骨髓瘤孤儿药的称号 |
| IRAK4 | Kymera Therapeutics | KT-474 是一种有效的、高选择性的、口服生物可利用的 IRAK4 降解剂，可用于治疗 IL-1R/TLR 驱动的免疫炎症性病症；适应症包括化脓性汗腺炎，特应性皮炎，类风湿性关节炎等 |
| BTK | Nurix Therapeutics | NX-2127 是一种口服的BTK降解剂，具有免疫调节药物 (IMiD) 活性，目前在临床I期，用于既往治疗失败的B细胞恶性肿瘤 |
E3 连接酶配体
目前已经发现有 600 多种 E3 泛素连接酶复合体，研究较多的是VHL型和 CRBN型E3 泛素连接酶复合体。
比如，大家熟悉的来那度胺就是cereblon (CRBN) 的配体，来那度胺与 CRBN 结合时会招募新的底物，使其结合在 CRBN-CRL4 上，导致其泛素化和蛋白酶体依赖的降解增加。来那度胺是由美国新基生物制药公司 (Celgene Corporation) 开发的抗肿瘤药物，2005 年被 FDA 批准用于治疗骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes)，2006 年被 FDA 批准用于治疗多发性骨髓瘤，2013 年 6 月获 FDA 批准用于标准疗法治疗后复发或进展的套细胞淋巴瘤的治疗。2019 年百时美施贵宝 (BMS) 以 740 亿元收购 Celgene；2020 年销售额为 121.5亿美元。目前在中国已获批用于治疗多发性骨髓瘤。
PROTAC Linker
通过 linker 将靶蛋白配体和 E3 泛素连接酶配体连接起来，其中 linker 的结构和长度起着至关重要的作用，因为 linker 可以影响总体 PROTAC 构象和结合方向以及三元复合物的形成。linker 的作用远不止简单地连接两个分子实体。它直接影响 PROTAC 的活性，选择性和理化性质。所以，要对 E3 酶配体、linker 和靶蛋白结合进行不断的研究和优化。目前针对PROTAC Linker 的研究主要是围绕烷基或聚乙二醇（PEG）链来确定最佳长度，修饰整体理化性质，以及优化一些结构（如杂环，炔基）。
PROTAC技术优势
1、改变靶点的“不可成药性”（undruggable）
PROTAC 的作用分子机制是通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白，并非通过竞争结合以封闭靶蛋白功能区而发挥蛋白功能抑制作用，因此 PROTAC 对靶蛋白识别结合区不一定非得是活性区，结合力也不一定必须是高亲和力；这使得一些缺乏高亲和力小分子结合的“不可成药性”靶蛋白变成“可成药性”。
2、高效性
传统小分子抑制剂通过竞争结合靶蛋白活性功能域而抑制靶蛋白功能，所需小分子的量往往较大；而 PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白以解除靶蛋白功能，故具有可循环使用性、用量低和高效性的特点。
3、无免疫原性
与抗体药物相比，PROTAC 不会引发抗药抗体产生。
综上，PROTAC 已成为药物研发领域的新兴利器，在国内外备受科研单位及药企所追捧。
PROTAC技术挑战与展望
PROTAC 分子量比较大，成药性是其难点。同时，需要寻找更多可用的 E3 泛素连接酶及其结合物。此外，还需要考虑如何改善大规模生产方案，提高产率，从而降低成本。目前 PROTAC 分子的研究进展还主要集中在可靶向的靶点上，靶向不可成药靶点的 PROTAC 分子未来也会被开发出来，发挥出 PROTAC 技术真正的优势，从而为一些难治性疾病的探索带来全新的疗法。
z6尊龙汇总了当前流行的热门 POI 配体，不同组织类型的E3ligase配体，并且建立了含数百种连接分子的 linker 库。此外，z6尊龙成熟的计算机辅助药物设计技术平台，大大提高 PROTAC-POI 的设计合成质量。
参考文献
[1]Si-Min Qi, et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy. Front Pharmacol. 2021 May 7;12:692574.
[2] Galen Andrew Collins, et al. The Logic of the 26S Proteasome. Cell. 2017 May 18;169(5):792-806.
[3]Madhusoodanan Mottamal, et al. From Pure Antagonists to Pure Degraders of the Estrogen Receptor: Evolving Strategies for the Same Target. ACS Omega. 2021 Mar 30;6(14):9334-9343.
[4]Jared A M Bard,et al. Structure and Function of the 26S Proteasome. Annu Rev Biochem. 2018 Jun 20;87:697-724.
[5]Xin Lin, et al. Targeting estrogen receptor α for degradation with PROTACs: A promising approach to overcome endocrine resistance. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112689.
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