2017年依然是药品制造业研发生产政策发布的大年。

1月10日，CFDA药品审评中心发布了关于《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知(以下简称“2017年版指导原则”)。这是自2008年原国家食品药品监督管理局发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》(以下简称“2008年版指导原则”)以来的首次调整。

“2017年版指导原则”主要按原料生产和制剂生产角度进行生产工艺变更研究，并重点以原料药、口服固体制剂和注射剂3种市面上化学药品的主流剂型制定变更研究及信息要求。随着“2017年版指导原则”的发布，2016年8月CFDA发起的药品生产工艺核对工作将会在上述3个剂型优先开展。

两大亮点

一与国际现行标准接轨

“2017年版指导原则”非常注重与国际现行标准接轨，表现在3个方面：

第一，仿制药生产工艺变更后，强调与原研产品的等同性或等效性，评估方法需符合国际现行标准。

第二，多次参考国际通行指导原则，如原料药中新杂质的控制参考ICH Q3规定的质控限度。参考文献也涵括了FDA、EMEA、TGA和ICH有关指导原则。

第三，注重产品在国内外的药典收载情况，并要求对原批准质量标准、现行版中国药典标准以及现行版国外主流药典标准进行比较。

纵深

“2017年版指导原则”要求生产工艺变更后的质量要原研产品一致，并且评估方法要与国际现行标准接轨，这与国家目前推行仿制药一致性评价政策方向相一致。结合工艺核对工作，工艺变更的研究将倒逼口服固体制剂和注射剂开展与原研产品质量一致、临床等效的研究。

按照工艺核对的时间表，药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作;未按时完成的，应停止生产。

“2017年版指导原则”增加了与原研一致的要求，预计会有部分产品因此而停产。不在首批必须在2018年完成的289个一致性评价产品目录的产品应积极开始一致性评价了。

二更注重流程管控

⒈重点参考2008版三个项目

“2008年版指导原则”将工艺变更研究分为原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地10个项目。

2016年8月发布的关于开展药品生产工艺核对工作的公告，对Ⅰ类变更、Ⅱ类变更和Ⅲ类变更的划分更多是参考“2008年版指导原则”的“变更原料药的生产工艺”和“药品制剂变更制剂的生产工艺”，其余项目基本没有提及。

“2017年版指导原则”除了参考变更“原料药的生产工艺”和“药品制剂变更制剂的生产工艺”，还参考了“2008年版指导原则”中“变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料”，并整合在“变更药品制剂生产工艺”中。

2增加工艺流程关键环节点的划分

“2008年版指导原则”是在十大项目下划分Ⅰ类变更、Ⅱ类变更和Ⅲ类变更层次对应的工艺变更细节内容。

“2017年版指导原则”则是在变更原料药生产工艺和变更药品制剂生产工艺两大项目下增加对工艺变更流程关键环节点的划分，然后在关键环节点上细分微小变更(即Ⅰ类变更)、中等变更(即Ⅱ类变更)和重大变更(即Ⅲ类变更)对应的不同层次的细节内容。

其中，变更原料药生产工艺就包括变更生产路线(如缩短、延长或调整生产路线，变更试剂和起始原料等)、变更生产条件(如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更，投料量、反应温度、反应时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更)、变更物料控制/过程控制(如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等)及其它可能的变更。

化学药品生产工艺变更主要包括变更辅料(来源、型号、级别、用量、种类等)、变更生产设备、变更制备工艺(工艺原理变更如干法制粒和湿法制粒的互变，工艺条件变更如干燥温度、压片硬度等)、变更制剂生产过程质量控制方法及其限度(中间体质量标准变更、过程检验项目变更)等。

增加对工艺变更流程关键环节点的划分，让“2017年版指导原则”更贴近制药工程学的思维。

3三层次所归类的细节内容更具体化

增加“对工艺变更流程关键环节点”这一个维度后，“2017年版指导原则”结合微小变更、中等变更和重大变更三层次分析不同细节内容的影响程度，更能具体化不同工艺变更的细节内容在工艺变更中能引起哪种层次的影响，从而达到研究验证的效果。

例如在“2008年版指导原则”中，辅料用量变更是放在Ⅱ类变更的，而在“2017年版指导原则”中，辅料用量变更却有三层次的变更，而这三层次的变更程度与剂型有相关性(见表1、2、3)。

表1 Ⅰ类变更(即微小变更)对比

数据来源：识敏信息(注：“关于开展药品生产工艺核对工作的公告”相关内容参考“2008年版指导原则”，但辅料除外。“2017年版指导原则”将辅料变更内容放在“变更药品制剂生产工艺”部分。下同。)

表2 Ⅱ类变更(即中度变更)对比

数据来源：识敏信息

表3 Ⅲ类变更(即重大变更)对比

数据来源：识敏信息

辅料用量变更的微小变更：是指对产品质量和性能不产生任何影响。变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

辅料用量变更的中等变更：是指变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

辅料用量变更的重大变更：是指对药品质量可能产生较显著的影响。如半固体制剂添加了新的渗透促进剂;半固体制剂防腐剂用量变更超过20%(包括删除)或使用不同的防腐剂。制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变。

纵深

“2017年版指导原则”更加全面在从工艺设计、工艺流程管理角度去研究验证生产工艺变化对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响。企业在学习“2017年版指导原则”时，应同时领会CFDA对于工艺管理从碎片化到系统化的改变。

未来展望

1.预计《关于开展药品生产工艺核对工作的公告》所提及的中药和生物制品的指导原则也将要发布。

2.“2017年指导原则”严谨度较2008年版提高，体现了国家提升仿制药药品质量的决心，为化学药生产企业竖了一个新的门槛。工艺核对的飞行检查将会曝光一些不合规生产的企业，工艺核对将成为生产企业新的洗牌大杀器。

3 .化学药企业应积极提升竞争力，往国际标准靠拢，争取在优胜劣汰竞争中“剩者为王”。