已获批的联合疗法

在2012年6月，FDA批准了治疗乳腺癌的组合疗法，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(两者均由罗氏开发)的组合药物。作为首个用于治疗肿瘤的组合药物，其可以作用两个靶点，在治疗HER2阳性转移性乳腺癌治疗中，相比曲妥珠单抗和多西他赛的联合疗法，其可将患者生存期平均延长15.7个月。

2014年1月，FDA加快批准了治疗不能切除的或转移性黑色素瘤的联合疗法，包括达拉非尼和曲美替尼，前者属于BRAF抑制剂，后者属于MAPK / ERK激酶抑制剂。达拉非尼和曲美替尼都是GSK开发的，在2015年被诺华收购。与BRAF抑制剂单药治疗相比，例如达拉非尼、维罗非尼，该联合疗法治疗能够降低患者发生皮肤鳞状细胞癌和角化病的概率，同时对维罗非尼的市场也形成了冲击。在2015年11月，MEK抑制剂克吡替尼与威罗菲尼联合疗法获得FDA批准，用于治疗黑色素瘤。这可以保护威罗菲尼在治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤方面的市场份额，与克吡替尼一起共享市场。

2015年10月，FDA加快批准了首个免疫哨卡抑制剂的联合疗法，包括PD1抑制剂Opdivo(nivolumab)和CTLA4抑制剂ipilimumab (Yervoy)，两者均由百时美施贵宝开发，用于治疗不能切除的或转移性黑色素瘤。获批的依据是CheckMate-069 II期临床试验结果，试验显示该联合疗法应答率高达61%，其中有22%的全应答，而ipilimumab (Yervoy)单药治疗只有11%的应答率，全应答比率为零。该组合药物III期患者临床总生存期数据，到目前为止还没有公布，但是在无进展生存期（PFS）方面，显著优于单用ipilimumab (Yervoy)，前者PFS是11.5个月，而后者只有2.9个月。

对于多发性骨髓瘤（MM）而言，用蛋白酶体抑制剂硼替佐米或免疫调节剂来那度胺，联合激素、烷化剂治疗的理念已经根深蒂固了。然而，硼替佐米、来那度胺与其他把靶向药物治疗MM的组合药物最近也陆续获批。其中包括组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂帕比司他在2015年获批与硼替佐米联合治疗MM，同时蛋白酶抑制剂 卡非佐米 与来那度胺的联合疗法也获得FDA及EMA的批准。此外，去年11月，FDA批准了新一代的口服蛋白酶抑制剂ixazomib与埃罗妥珠单抗联合来那度胺，治疗多发性骨髓瘤。

晚期临床试验中的药物组合

很多临床中的联合疗法，都包括免疫哨卡抑制剂，例如ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab。Nivolumab和ipilimumab的联合治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及头颈鳞状细胞癌，目前正处于III期临床试验。

此外，还有6个PD1联合其他药物的（有4个用于治疗非小细胞肺癌，2个治疗头颈部鳞状细胞癌，1个治疗前列腺癌）组合药物，正处于III期临床试验中。其中包括PDL1与CTLA4组合药物，由阿斯利康开发。I期临床试验中，阿斯利康的durvalumab在单独治疗非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌显示有效，然而，到目前为止，没有数据显示tremelimumab及联合疗法对头颈鳞状细胞癌有效，同时单药或联合疗法对膀胱癌的效果也不明显。Durvalumab目前还在与阿斯利康的osimertinib进行联合治疗试验。

靶向治疗药物EGFR T790M目前在治疗突变阳性的转移性非小细胞肺癌的临床试验中；然而，III期和Ib期临床试验也处于暂停状态，因为联合治疗对患者而言，患肺间质疾病的风险较高。

罗氏PDL1单抗与抗血管生成剂贝伐单抗的联合治疗肾细胞癌的试验，目前正在做对照试验，参比对象是辉瑞的舒尼替尼，一旦该组合药物获批，将会冲击舒尼替尼的一线治疗地位，同时也会重振贝伐单抗的市场地位。

首个溶瘤病毒联合治疗的疫苗，是安进公司的癌症疫苗Imlygic，该疫苗于2015年10月获得FDA批准，用于治疗不能手术治疗的病变黑色素瘤。与GM-CSF相比，其应答率高达16.3%，而后者只有2.1%。但是在总生存期方面，没有数据显示有改善，因此限制了其使用范围。这一创新的联合疗法可能显示出不错的效果。

还有一些其他的靶向治疗药物正处于晚期临床。值得注意的有BRAF–MEK抑制剂组合用于治疗黑色素瘤，此外，还有基于激素的联合疗法用于治疗前列腺癌，目前也正处于临床研究中。

市场机会

主要的肿瘤市场规模预计在2024年将会至少翻倍，随着肿瘤患病率的增加以及肿瘤药物的开发加快，肿瘤药物销售不断增长。值得注意的是，尽管非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的发病率差距很大，非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及乳腺癌的用药市场规模比较接近。两者之间的市场规模相近，折射了部分多发性骨髓瘤用药开发的成功，例如来那度胺、硼替佐米等。

聚焦单药开发大大提高了药物开发商的效率，但是组合药物的治疗效果能够弥补部分单药治疗的缺陷，这也为单药的生命延展做出重要的贡献。无论是临床上还是商业上，都是成功的延续。药物组合是一个强大的工具，一方面可以凸显与竞争对手的差距，另一方面可以确保在拥挤的肿瘤药物市场立足，同时还可以抢救那些失去市场活力的肿瘤药物。

为了在全球寻找创新性的药物组合，药物开发商也在进行多样化的战略开发并寻找更多合作伙伴。随着开发新药的成本逐渐增加，以及医保支付和专利悬崖双重挑战，制药公司需要寻找更多拯救公司药物的策略。而随着生物仿制药时代的来临，组合药物必将大放光彩。

主要癌症2024年发病率及用药市场规模（亿美元）

注：市场规模根据美国、法国、意大利、英国、德国、西班牙、日本等7个国家市场测算。