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新药研发杂论之一:新药研发的成功率

2016-10-27
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新药研发人员应该意识到,新药研发是一个失败率极高的行为,保持一种悲观的心态不是什么坏事。至少,我们应该明白各个环节的风险。那么,我们应该如何考量新药研发成败的关键因素呢?本篇的主要内容主要讲述一下新药研发的成功率。

国内新药研发现状

现在国家大力倡导创业创新,这不,才刚刚结束“全国大众创业万众创新活动周”(双创周),各种新药的投资活动搞得如火如荼。上半年,我们被一致性评价折磨的死去活来,到了下半年,大家开始缓过神来了,创新药的研发又被大家热议起来了。
笔者经常与业内人士聊起目前中国的新药研发状况。有两种现象在国内普遍存在:第一种,大家觉得仿制药在政策的影响下停滞不前,那就上马搞创新药吧,甚至他们连真正的新药研发流程都没搞清楚,怎么能保证新药的成功率;第二种,对于刚接触新药研发的企业,即使他们知道新药研发是一个高风险的事情,他们依然对自己的产品保持非常乐观的态度,三个在研项目必须得成功两个才能对得起他们的投资。我们对生活需要保持乐观的心态,但对新药研发,你要是乐观,我也只能说你心态真好!

新药研发成功率不容乐观

大家都知道新药成功率低,对于各个研发阶段,不同的适应症及治疗领域有哪些具体的区别,大家并不一定都明白的。这些宏观数据对于立项和风险控制都是非常必要的。
今年6月,BIO(Biotechnology Innovation Organization),Biomedtracker, AMPLION等三个机构联合出品了《Clinical Development Success Rates 2006-2015》,对2006-2015年临床阶段的在研新药进行了成功率的统计与分析。接下来我就简单地抛个砖:
图 1:Clinical Development Success Rates 2006-2015 
不同阶段新药研发成功率统计,临床I期的成功率在63.2%,应该在我们可接受范围之内。而II期临床成功率低到30.7%,这个也不难理解,I期往往只是安全性评价,II期才是验证药物是否有效的分水岭,可见在临床研发阶段中II期极为重要。从临床I期到最后通过批准上市的总成功率仅为9.6%,10个进入临床的药物,仅有1个能最终上市。如果一个还在药物发现或成药性研究阶段的项目呢,很难想象其成功率能达到多少,又或许根本还不能用成功率来表示!
图2:临床各阶段平均成功率 
从进入临床开始到最终批准,对于不同治疗领域新药研发成功率,排名第一的血液病研发成功率达26.1%。排名第二的抗感染药物,可能是因为抗菌、抗病毒药物的体外试验数据容易转化成人体试验数据,病理机制相对简单。低于平均水平的有4个治疗领域,分别为神经类、心血管类、精神类和肿瘤类。这四大领域临床成功率最低,也是临床需求最迫切的领域。
图3:不同治疗领域药物从Phase I到Approval的成功率
临床I期的成功率在53.9%-84.8%这样的一个范围。由于临床I期对于适应症的划分尚不够明确,所以分类统计数据不够精确。
不同适应症药物在临床II期和III期成功率中,抗肿瘤药物均低于平均值,这也从侧面说明了为什么肿瘤项目的估值比其他项目要高。我们可以看到各治疗领域在III期阶段比II期阶段都有很大的提升,平均成功利率已经超过了50%,很多适应症的成功率已经非常不错了。这说明了什么?如果你的项目跨越了II期,这时候项目的价值大大升高,这也解释了为什么跨国制药巨头会化大价钱买II期临床已经完成的项目,这种例子比比皆是,如Gilead花了110亿美元买了索非布韦,之后大获成功。
图4:不同治疗领域药物通过Phase II的成功率
 
图5:不同治疗领域药物通过Phase III的成功率
比较肿瘤药物和非肿瘤药物,从I期临床到上市研发成功率低一半。这些宏观的数据,不仅对研发很重要,对BD部门的人同样很重要,拿到一个项目,可以根据项目所处的阶段及其成功率,大致判断其风险和价值。
 
图6:肿瘤药物与非肿瘤药物的成功率对比

在抗肿瘤领域中,血液肿瘤药物在Phase III 的成功率还不错,而胰腺癌的成功率最低。如果你是一个肿瘤项目开发团队的负责人,该如何立项?该如何规划在研项目?该如何评估项目的价值?我想,至少你应该知道一下各种细分领域里面的成败有几何吧?任何时候,你都需要check and balance, 做到心里有数。如果现在有一个通过Phase II的胰腺癌项目摆在你面前,你就不能按照平均成功率来评估。
 
图7:肿瘤领域细分项目的成功率

通过上面的数据,我们大致了解了新药研发各个阶段的成功率,以及各个大的治疗领域的成功率。这是一个非常宏观的景象,有各种各样的数据和专业文献来描述各个阶段成功率的统计方法,数据有所不同,但趋势都是大同小异的。
 

项目合作提高新药研发成功率

上文提到,对于成功率的统计方法有诸多方式。下面的一种方法是非常有意思,且值得关注的。这是来自于Nature Reviews Drug Discovery的分析文章《Trends in clinical successrates》。可以看出,合作项目的成功率是远远高于独立项目的。所以,跨国制药巨头都是非常注重BD部门。所幸的是,国内的药企也在慢慢注重这方面的工作。新药研发的风险非常高,合作开发是风险管控的一种有效方式。

图8:合作项目与非合作项目的成功率对比
新药研发失败案例

我们总是对这些成功的例子津津乐道,对失败的案列却了解不足。比如Infinity Pharmaceuticals的Duvelisib,艾伯维2014年9月以8.05亿美元的总价收购了Infinity制药公司的血液肿瘤药Duvelisib,预先支付了2.75亿美元首付款,后续还需支付5.3亿美元里程金。而今年6月14日Infinity公布了临床II期结果,接受Duvelisib单药治疗的129例晚期惰性非霍奇金淋巴瘤患者总应答率为46%,远不如吉利德的Zydelig。其后果是艾伯维终止合作并暂停研究,Infinity直接裁减46名科研人员,占总员工数的21%,股价暴跌66%,“荣获”2016年上半年十大悲剧药。
此前,Infinity的项目运行就不太顺利,有希望的项目连连折戟沉沙,如胰腺癌项目saridegib和治疗NSCLS的retaspimycin(Hsp90 抑制剂)都倒在了临床II期中。这次Duvelisib又失败了,更是雪上加霜,真的是替他“蓝瘦”,“香菇”啊! Infinity在8月的时候公布了2016年第二季度的财务报告,在报告中,Infinity称还是会在临床和药政方面做出努力。此外,还有一个实体瘤的项目 IPI-549。不知道Infinity是否能打一个战役?我们拭目以待。
 
图9:Infinity Pharmaceuticals的市值大跳水

结语

最后,我想用一张图来重温一下新药研发历程。图片来自PhRMA出品的报告《Biopharmaceutical Research & Development: The Process Behind New Medicines》。我非常喜欢这个图,这个图形象地描述了新药研发就是一个大浪淘沙的过程,走到最后的都是“优中选优”、“万里挑一”的项目。所以,如果您的项目还在进行备选化合物的合成与筛选,那么请不要报以太大的希望。当然,该做的事情还是要做的。 

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